Farmaci: quando “segnali indiretti” e incertezza caratterizzano decisioni milionarie

Oltre il 60% dei farmaci approvati negli Stati Uniti negli ultimi vent’anni si basa su indicatori indiretti, i cosiddetti endpoint surrogati: parametri che non misurano direttamente il beneficio clinico per il paziente, ma lo anticipano.

Un esempio classico è il colesterolo LDL: ridurlo è considerato un buon segnale perché sappiamo che è associato a un minor rischio di eventi cardiovascolari e mortalità. Un indicatore davvero affidabile, come il colesterolo LDL, deve dimostrare, con dati solidi, che il suo miglioramento si traduce sistematicamente in benefici clinici concreti nel lungo periodo.

Dimostrare questo livello di predittività non è semplice, per cui molti di questi biomarcatori non sono davvero validati.

In questo caso, decisioni regolatorie e di rimborso che muovono miliardi rischiano di essere prese su basi incerte. Oriana Ciani ha coordinato la task force internazionale dell’ International Society for Pharmacoeconomics and Outcomes Research (ISPOR) , che ha pubblicato un report sul tema . Il testo propone un framework rigoroso per capire quando questi indicatori sono affidabili e quando invece rischiano di portare fuori strada decisori pubblici e privati in ambito farmaceutico. Il contributo è rilevante perché collega in modo sistematico la validazione statistica dei surrogate endpoints con i modelli economici usati per stabilire il valore di un farmaco.

Tagliare tempi e costi

Nella ricerca clinica, i surrogate endpoints si sono diffusi perché permettono di ridurre tempi e costi degli studi. Invece di aspettare anni per osservare un esito finale (come la sopravvivenza), si utilizzano indicatori intermedi come, per esempio, alcuni biomarcatori o la progressione della malattia.

Questa pratica è stata spinta anche dai programmi di approvazione accelerata delle autorità regolatorie. Tuttavia, mentre per i regolatori il tema è già dibattuto, nel mondo delle valutazioni economiche (HTA, Health Technology Assessment) manca ancora un approccio condiviso. Le agenzie differiscono molto nei criteri adottati, generando incertezza per aziende e decisori pubblici.

La letteratura identifica tre livelli di evidenza per stabilire se un surrogate endpoint è valido. Li si può illustrare usando l’esempio del colesterolo LDL come indicatore della mortalità cardiovascolare.

• Relazione tra effetto del trattamento sul surrogato e sull’esito finale (livello 1) . È il livello più solido: diversi studi clinici devono dimostrare che i trattamenti che riducono l’LDL (come le statine) producono anche una riduzione della mortalità. Solo così l’indicatore diventa realmente predittivo di un esito rilevante per il paziente.
• Relazione tra surrogato ed esito finale a livello individuale (livello 2) . A questo livello si osserva che, nei singoli pazienti, valori più bassi di LDL sono associati a un rischio minore di eventi cardiovascolari o morte. Quello che possiamo chiamare un indicatore prognostico.
• Plausibilità biologica (livello 3) . Qui entra in gioco la teoria: sappiamo che il colesterolo contribuisce alla formazione delle placche aterosclerotiche, che a loro volta aumentano il rischio di infarto e ictus.

Questi tre livelli non sono equivalenti: la plausibilità biologica e le correlazioni individuali non bastano. Senza evidenze robuste sul primo livello, cioè la capacità di prevedere l’effetto clinico dei trattamenti, anche un indicatore apparentemente intuitivo può rivelarsi insufficiente per guidare decisioni di policy o investimento.

Da qui nasce la domanda centrale della ricerca: come valutare in modo rigoroso questi indicatori e usarli in modo credibile nelle decisioni economiche e sanitarie? 

Una task force internazionale

Il lavoro è un report metodologico sviluppato da una task force internazionale che riunisce statistici, economisti sanitari, regolatori e rappresentanti dell’industria. L’obiettivo è definire le “buone pratiche” per l’uso dei surrogate endpoints nelle decisioni di HTA.

Sul piano metodologico, il contributo principale riguarda le tecniche statistiche per validare questi indicatori. I ricercatori raccomandano gli approcci meta-analitici multivariati, che combinano dati di più studi clinici e tengono conto delle correlazioni tra variabili; l’uso preferenziale di dati individuali dei pazienti (IPD) quando disponibili e approcci bayesiani che sappiano integrare evidenze da contesti diversi (classi di farmaci, indicazioni cliniche), soprattutto quando i dati sono limitati.

L’aspetto centrale è l’integrazione con i modelli economici. Il report mostra che i modelli di costo-efficacia devono essere coerenti con le evidenze di surrogacy e che l’incertezza del legame tra outcome surrogato e finale deve essere esplicitamente modellata (ad esempio con analisi di sensitività e scenari alternativi).

Viene inoltre evidenziato il ruolo crescente dei real-world data (dati raccolti al di fuori degli studi clinici randomizzati, cioè nella pratica clinica quotidiana), che, anche se più esposti a bias, sono utili soprattutto quando gli studi clinici sono pochi o incompleti.

Individuare, accettare e gestire l’incertezza

Perché gli esiti surrogati si rivelino strumenti utili, devono essere utilizzati con rigore metodologico e trasparenza. In assenza di validazione solida, aumentano l’incertezza e il rischio di decisioni inefficaci o inefficienti.

Le decisioni di investimento e pricing dovrebbero, perciò, considerare esplicitamente il grado di validità degli endpoint utilizzati. Attraverso l’integrazione di competenze statistiche avanzate nei processi di valutazione, si dovrebbe fare in modo che i modelli economici incorporino e rendano visibile l’incertezza.

I surrogate endpoints possono accelerare l’innovazione, ma solo a condizione di accettare e gestire l’incertezza che portano con sé.

Sylwia Bujkiewicz , Oriana Ciani , Bart Heeg et Al. “ Methods for Evaluation of Surrogate Endpoints for Health Technology Assessment Decision Making: A Good Practices Report of an ISPOR Task Force .” Value in Health , 2026, Published online. DOI: https://doi.org/ 10.1016/j.jval.2026.01.020 .